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大河报 大河客户端记者 李晓敏 通讯员 杨科

2019年10月河南省人民医院遗传所接诊了一名12岁男性患者，高度近视，体瘦身长，指趾修长，脊柱侧弯，根据患者较为典型的临床症状，考虑为马凡氏综合征。

随后患者在河南省医学遗传研究所进行了样本采集，进行FBN1基因测序，查找致病原因。然而在FBN1基因上未发现可疑致病变异。

经与患者沟通，患者同意加做全外显子测序，最终在CBS基因上发现c.1150A>G和c.253G>A 杂合变异，以上两个变异都是数据库报道过的明确致病变异，经父母验证，以上两个变异分别来源于其父亲和母亲，为复合杂合变异。

FBN1基因变异导致的马凡氏综合征为常染色体显性遗传病。这是一种结缔组织系统性疾病，其临床表现为心血管、肌肉骨骼、眼睛和肺各部位症状的可变组合。该疾病最严重的症状为心脏瓣膜和主动脉缺损，如果不加以控制，可导致过早死亡。该类患者通常四肢较长、手指和脚趾纤细，往往身材异常高大。

CBS基因变异导致的高胱氨酸尿症为常染色体隐性遗传，其典型的临床症状为儿童期智能发育迟滞、骨骼发育异常、包括肢体骨骼远端细长（蜘蛛状指）、脊椎后凸或侧凸、漏斗胸、弓形足、椎骨呈“鱼骨”畸形，广泛骨质疏松和关节活动度受限；眼睛常有晶状体异位；皮肤网状青斑。以上部分症状由于与马凡综合征极为相似，该病曾被称为假性马凡。

因此，该病例中我们应用全外显子测序技术，帮助病人确诊病因是CBS基因变异导致的高胱氨酸尿症，而不是一开始根据临床症状怀疑的马凡氏综合征，为临床诊断做出了正确的指导。

什么是全外显子测序技术？

全外显子组测序（Whole exome sequencing，WES）是一种只针对外显子区域DNA的新型基因组分析技术，它首先将全基因组外显子区域DNA捕获并富集，再进行高通量测序，然后结合生物信息学分析鉴定罕见及常见疾病相关的致病基因。

全外显子测序技术适宜人群是什么？

❤ 有明确家族遗传病史的患者。

❤ 具有非典型性疾病特征，或经过多种医学检测未查明致病原因的患者。

❤ 常规检测病因不明的患者。

❤ 涉及某一脏器或多脏器综合征的、临床表型提示涉及单基因疾病的患者。

❤ 不明原因体格发育迟缓、智力发育迟缓、多神经发育异常、精神状态异常的患者。

❤ 患专科疾病反复发作久治不愈的患者。

全外显子测序为什么对孟德尔遗传疾病的诊断如此重要？

人体基因组中直接参与蛋白质编码的区域称为外显子。人类外显子组序列包括22000多个基因的180000多个外显子，虽然仅占人类全基因组的1-2%，但约85%的疾病相关遗传突变都在这个区域，涵盖了与个体表型相关的大部分功能性变异。